阿历克塞三世在统治期间面临了以下重大挑战：
十字军的威胁：根据百度百科的资料，阿历克塞三世统治期间最重大的事件是灾难性的第四次十字军东征。十字军代表阿历克塞四世·安格洛斯攻击了君士坦丁堡，并最终导致拜占庭帝国的崩溃和分解为多个小国家[1]。
内部权力斗争：维基百科提到，阿历克塞三世在1195年推翻了自己的亲兄弟伊萨克二世，并将其刺瞎双眼投入监狱，显示了当时拜占庭帝国内部激烈的权力斗争[2]。
外部军事压力：根据豆瓣的万字长评《三神之战》，萨珊王朝军队于502年攻入小亚细亚，占领厄尔祖鲁姆，翌年占领阿米达，对拜占庭帝国构成外部军事压力[3]。
政治流亡与逃亡：维基百科还提到，1203年，在十字军的帮助下，伊萨克二世和其子阿历克塞四世攻入君士坦丁堡，阿历克塞三世携带着其搜刮的财宝逃到色雷斯，先后在希腊和小亚细亚各地流亡，最后死于尼西亚（今土耳其）[2]。
这些挑战不仅反映了阿历克塞三世在位期间的政治动荡，也揭示了拜占庭帝国在那个时代的脆弱性。